Тканевые маркеры рака молочной железы - статьи - Каталог статей - Клинико - диагностическая лаборатория
Четверг, 08.12.2016, 18:07
| RSS
Главная | Каталог статей
Меню сайта
Категории раздела
статьи [155]
Нормативные документы Украины [45]
Нормативные документы Казахстана [4]
Накази Мінпраці та соцполітики [3]
Патенты [68]
Нормативные документы Российской Федерации [34]
клінічні протоколи лікування хвороб [19]
авторефераты диссертаций [4]
Нормативные документы Беларуси [21]
Нормативные документы СССР [19]
Полезные ресурсы
Мир лаборатории
Медицинский форум
МедЛабДиагностика
Туберкулез предстательной железы
Каталоги
Яндекс цитирования Рейтинг@Mail.ru
Статистика
Клиническая лабораторная диагностика
Главная » Статьи » статьи

Тканевые маркеры рака молочной железы

Помимо опухолевых маркеров, которые относятся к сывороточным маркерам рака молочной железы, существуют и определяются тканевые маркеры. Основные тканевые маркеры, используемые при раке молочной железы – рецепторы стероидных гормонов, S – фаза и плоидность. В повседневной практике используются чаще всего рецепторы стероидных гормонов. Гормональная зависимость и гормональная чувствительность органов женской репродуктивной системы связаны с наличием в них стероидных рецепторов. Последние являются высокоспецифиными белковыми структурами, связывающими определенные гормоны. вязывание гормонов с рецепторами следует рассматривать в качестве пусковой стадии в осуществлении гормонального воздействия. Клетки опухоли, в которых отсутствуют рецепторы стероидных гормонов, не могут подвергаться влиянию гормонов, циркулирующих в организме. Согласно данным литературы, при раке молочной железы опухоль в 60 – 70 % случаев положительная по РЭ или РП. Среди опухолей не содержащих рецепторов к стероидным гормонам, в 2 раза чаще обнаруживаются эстроген-рецептор-отрицательные опухоли, чем прогестерон-рецептор-отрицаетльные.

Для чего используют определение рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли молочной железы?

1. Прежде всего, внедрение в клиническую практику методов определения рецепторов эсторогенов и прогестерона дало возможность выявить опухоли, чувствительные к эндокринной терапии. Эта идея была высказана еще в конце 60 годов. Соответственно, при рецептор-положительных опухолях назначается эндокринное лечение, а при рецептор-отрицательных – химио- или химиолучевое лечение. 60 %опухолей, положительных по рецепторам эстрогенов отвечает на гормонотерапию в противоположность к отрицательной группе. Еще большее внимание при выборе метода лечения следует уделять рецепторам прогестерона. Их присутствие в опухоли является наиболее значимым критерием ее гормончувствительности. И больным с такими опухолями безусловно показана эндокринная терапия.

2. Определение рецепторов стероидных гормонов в опухоль молочной железы позволяет не только выбрать метод лечения, но также в определенной степени составить прогноз заболевания, как при первичном, так и при метастатическом раке молочной железы. Так, не леченые пациенты с первичнодиагностированном раке молочной железы и отрицательными рецепторами эстрогенов имеют более высокий риск рецидива по сравнению с пациентами в аналогичной стадии заболевания с положительными рецепторами эстрогена. То же самое касается и больных, опухоли которых содержат рецепторы прогестерона – выживаемость без рецидивов и метастазов у них достоверно выше, чем у пациентов с опухолями, отрицательными по рецепторам прогестерона.

Для больных в менопаузе большое значение имеют рецепторы прогестерона. Такие больные имеют наибольшие показатели 10-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с теми, опухоли которых отрицательны по рецепторам прогестерона или положительны по эстрогеновым рецепторам. Для больных, находящихся в репродуктивном возрасте содержание рецепторов прогестерона менее значимо, чем для больных в менопаузе, а более значимо содержание рецепторов эстрогенов.

Таким образом, определение рецепторов стероидных гормонов используется в качестве тканевых маркеров, играющих важную роль в прогнозировании гормон-чувствительности и несколько меньшую роль в прогнозе течения заболевания. Однако, назнаячая эндокринную терапию больным, опухоли которых содержат рецепторы прогестерона и рецепторы эстрогена, клиницистам необходимо помнить, что в ряде случаем даже наличие в клетках опухоли этих рецепторов необязательно свидетельствует о чувствительности опухоли к гормонотерапии.

Существуют факторы, снижающие чувствительность клеток к гормонам без сколько-нибудь значительных изменений рецепторного аппарата. К таким факторам относится, например, эпидермальный фактор роста. Он продуцируется клетками опухоли или окружающими их стромальными клетками. Синтез этого полипептида – один из путей ухода опухолевых клеток из-под рост-регулирующего контроля организма. Чувствительность клеток к стероидным гормонам в присутствии эпителиального фактора роста существенно снижается. Обнаружение в мембранной фракции опухолей рецепторов ЭФР свидетельствует о возможной гормонрезистентности опухоли. И, таким больным, видимо, в наибольшей степени показано интенсивное химиотерапевтическое или комбинированное лечение.

В отличие от РЭ и РП, для которых выявлена четкая обратная зависимость частоты экспрессии этих рецепторов от степени злокачественности опухоли, для рецпторов эпидермального фактоа роста выявлена достоверно прямая взаимосвязь частоты экспрессии со степенью злокачественности, особенно при протоковом и дольковом инвазивном раке. Особенно прогностически неблагоприятными являются опухоли молочной железы, в которых экспрессированы рецепторыЭФР при отсутствии рецепторов стероидных гормонов. Такие опухоли даже на ранних стадиях дают рецедивы и метастазы при отсутствии специфического послеоперационного лечения.

Ни один из показателей (ни рецепторы стероидных гормонов, ни рецепторы ЭФР) не обладают такой прогностической значимостью, как их сочетание. Одновременная же оценка чувствительности опухоли к эндокринной регуляции на уровне соответствующих рецепторов являетсяы одним из важнейших компонентов индивидуального прогнозирования течения заболевания и выбора адекватных методов лечения больных раком молочной железы. Для определения РЭСП, РЭ и РП используют иммунорадиологические методы.

К тканевым опухолевым маркерам относят S-фазу и плоидность, определяемые методом ДНК-метрии с использованием проточных цитофлюориметров. Метод основан на известном факте, что количественное содержание ДНК в клетке отражает стадии клеточного цикла, анализируемой популяции клеток. Применение флюоресцирующих красителей позволяет избирательно окрашивать только ДНК клетки, позволяя определить количество ДНК в исследуемой клеточной популяции и распределить клетки (в зависимости от количества в них ДНК) по фазам жизненного цикла.

Жизненный цикл представляет собой интервал между двумя митозами и составляет для животных клеток примерно 10 – 24 ч. За это время клетка проходит 4 фазы жизненного цикла.

  • G1 – фаза начального роста, во время которой синтезируется мРНК, белки; происходит рост клетки. Клетки, которые прошли дифференцировку и больше не делятся, постоянно находятся в фазе покоя G0.
  • S – фаза репликации, т.е. процесс самоудвоения молекул ДНК.
  • G2 – фаза подготовка к митозу: деление митохондрий, репликация центриолей, начало образования веретена деления.
  • М – фаза (митоз) – разделение хромосом, деление клетки. Довольно непродолжительная фаза, состоящаяих профазы, прометафазы, метафазы, анафазы и телофазы. В совокупности фазы G1, G0, S и G2 носят название интерфазы, которая сменяется в клеточном цикле фазой митоза.

В нормальной клеточной популяции по длительности (G0 + G1) фазы во много раз превышают длительность S фазы и фазы (G2 +M ). То есть большинство клеток в такой популяции будет находиться в фазе (G0 + G1 ), а минимальное в S фазе. Для раковой клеточной популяции характерным признаком является повышенная пролиферативная активность. Независимо от причины, приводящей к изменению пролиферативной активности клеток, в конечном итоге нарушается как клеточный цикл клетки в отдельности, так и жизненный цикл раковой клеточной популяции в целом в сторону повышения S и (G2 + M) фаз. В нормальной клеточной популяции стадии G0G1 , в которых клетки находятся большую часть времени и осуществляют свою основную функциональную активность, характеризуются степенью плоидности 2n.

В клетках опухоли рака молочной железы в 60 – 80 % случаев набор хромосом в опухолях анеуплоиден, т.е. не кратен гаплоидному. К анеуплоидным относятся трисомии, моносомии. В редких случаях анеуплоидии встречаются при доброкачественных опухолях молочной железы. 20 – 40 % раковых опухолей молочной железы диплоидны. Они имеют более благоприятный прогноз по сравнению с анеуплоидными опухолями молочной железы. Как диплоидные, так и анэуплоидные новообразования с высокой пролиферативной активность являются прогностически неблагоприятными. Особенно сочетание анэуплоидии с высокой пролиферативной активностью.

Плоидность и S фазу определяют методом проточной цитофлуориметрии. Внедрение этого меттоода в клиническую практику – это большое достижение современной медицины. Проточный цитометр – как сложненный микроскоп, способный быстро количественно анализировать множество свойств клеток. В данном случае прибор будет анализировать количество ДНК в клетках. Поэтому есть еще одно название метода – ДНК – метрия. Суть метода – клетки по одной проходят через специальную камеру, пересекая пучок света высокой интенсивности со скоростью несколько тысяч в секунду. На нужной длине волны измеряется флуоресценция красителей, количественно связанных с нуклеиновыми кислотами (ДНК) ядер клеток. Флуоресцентные световые сигналы регистрируются при помощи светочувствительных датчиков, усиливаются и преобразуются в цифровые значения. Результаты представляются в виде гистограмм.

Рассмотрим схематичные изображения гистограмм в норме и при патологии. На первой гистограмме представлено распределение клеток по фазам жизненного цикла в нормальных тканях молочной железы. Видны 2 пика и стадия S, имеющая промежуточное значение.

 

На гистограмме 2 представлено распределение клеток по фазам жизненного цикла в случае диплоидного рака молочной железы с повышенной пролиферативной активностью. Число клеток, пребывающих в фазе митоза и в фазе G2/M увеличено.

И гистограмма 3 – анеуплоидный рак молочной железы. Видны дополнительные пики G0/G 1, соответствующие анеуплоидным клеткам. Неблагоприятным прогностическим фактором является число анеуплоидных клеток в опухоли, превышающее 20%.

Таким образом, метод ДНК – метрии дает возможность определить наличие анеуплоидного клеточного клона, что является одним из важнейших критериев при диагностике злокачественных опухолей, а также определить активность пролиферации этого клеточного клона. В одном образце, взятом при при биопсии, мы получаем одновременно 2 важных параметра, отражающих поведение опухоли – скорость и характер ее роста, понимание характера злокачественого процесса. Помимо этого, используя информацию об особенностях клеточного цикла опухоли, клиницист онколог имеет возможность успешно подобрать адекватные схемы полихимиотерапии для лечения рака молочной железы.

Известно, что некоторые противоопухолевые препараты наиболее активны на определенной фазе клеточного цикла, например:

  • S фаза – метотрексат, 6-меркаптопурин, фторурацил
  • G2/M – винкристин, винбластин, колхицин и т.д.

В заключение хотелось бы сказать, что вышеперечисленные методы определения сывороточных и тканевых маркеров рака молочной железы никоим образом не подменяют собой диагностическую цитологию и гистологию, а являются дополнительными методами (безусловно малораспространенными и достаточно дорогостоящими), но способными оказать бесценную помощь клиницисту, особенно в сложных диагностических случаях.

Просмотров: 1385
Холодняк Любовь Владимировна
Хостинг от uCoz@Холодняк Любовь Владимировна